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凯发k8国际首页登录|hg0088现金|生物统计系列之七：临床试验统计学指导原则

发布时间：2026-04-10        文章分类：行业动态       文章来源：K8凯发生物科技

　　药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间ღ◈，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益ღ◈。

　　ICH E9ღ◈：Statistical principles for clinical trials ღ◈，临床试验统计学指导原则ღ◈，是生物统计师必读的指导文件ღ◈，目的在于协调欧洲hg0088现金ღ◈、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则ღ◈。

　　众所周知ღ◈，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间ღ◈，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益ღ◈。万事计划为先ღ◈，为了保证药物研发的成功ღ◈，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的ღ◈。

　　通常地ღ◈，临床研发计划包括研发依据ღ◈、试验的一些基本情况ღ◈、时间表ღ◈、预算以及所需的人力物力财力资源等ღ◈。

　　在大多数公司ღ◈，在开展一项临床试验前ღ◈，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划hg0088现金ღ◈，但总会考虑到上述这些内容ღ◈。

　　尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理ღ◈，但其他方面比如生物统计ღ◈、注册ღ◈、市场甚至管理层的影响也同等重要ღ◈。

　　生物统计在临床研发中的作用是帮助管理层决策ღ◈。他们需要在市场销售ღ◈、医学ღ◈、注册等各方面追求一个平衡ღ◈，需要明确知道药物研发的风险和收益ღ◈。

　　从整个临床试验的角度看ღ◈，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型ღ◈。

　　验证性试验就是检验假设（hypothesis-testing）的试验ღ◈，是一种事先提出假设ღ◈，并对其进行检验的有对照组的试验ღ◈。可以提供疗效和安全性方面的确定的证据ღ◈。我们进行的验证性试验包括所有的III期试验ღ◈、大多数IV期试验以及一些晚期的II期试验ღ◈。当然对于验证性试验ღ◈，我们接触最多的便是III期注册试验ღ◈。其中验证性试验最核心的部分就是假设（Hypothesis）ღ◈，而对于它必须做到ღ◈：

　　探索性试验是对数据作一些探索分析ღ◈，可能会做一些假设检验ღ◈，但这些假设不需要是事先确定的ღ◈，而是根据数据的特点而定的ღ◈，因此不能作为证实疗效的正式依据ღ◈。虽然说是探索ღ◈，但其也应有清晰明确的目的ღ◈。有的试验只有一个治疗组ღ◈，然后根据疾病类型探索药物疗效ღ◈。其实ღ◈，一系列的探索性试验正是验证性试验必要性及设计的基础ღ◈。

　　简单地说ღ◈，探索性试验是产生假设（hypothesis-generating）ღ◈，验证性试验是检验假设（hypothesis-testing）ღ◈。探索性试验常见于一些II期试验ღ◈，现在越来越多被一些研究者申办的上市后研究所采用（post-marketing exploratory study）ღ◈，基本是为了探索新的用法以及新的应用范围等ღ◈。

　　最后还要提一点ღ◈，就是往往每个试验都同时具有探索和验证两方面ღ◈，很多试验方案也是如此设计ღ◈。比如ღ◈，在大多数验证性试验中ღ◈，常对一些资料进行探索分析ღ◈，而往往这些探索的结果可为后续的研究提出进一步的假设ღ◈。

　　众所周知ღ◈，临床试验一个主要的目的就是提供某种药物对于患有某种疾病的病人群体的准确可靠的临床评估ღ◈。而我们的统计和临床推断都是基于这个病人群体中的抽取的样本ღ◈。比如我们要做一个降脂药治疗原发性高胆固醇血症的试验ღ◈，那么研究人群（population）就是原发性高胆固醇血症病人ღ◈，在具体实践中ღ◈，我们会根据样本量的大小hg0088现金ღ◈，从原发性高胆固醇血症病人（总体）抽取一定数量的病人（样本）ღ◈，进行病人入组hg0088现金凯发k8国际首页登录ღ◈，接受治疗ღ◈，然后对这些抽取的病人（样本）的疗效和安全性进行评估ღ◈，并进行统计和临床推断hg0088现金ღ◈，然后再推广到整个原发性高胆固醇血症病人（总体）ღ◈，进而得出最后的结论ღ◈，这就是一个样本描述推断总体的过程ღ◈。

　　临床试验中的研究人群是通过入选/排除标准来确定的ღ◈，因此入选/排除标准的确定对于试验的成功显得十分重要ღ◈。入选/排除标准的确定应基于病人的基本特征ღ◈、诊断标准以及疾病严重程度等ღ◈。

　　在研究方案制定时ღ◈，对临床试验目标人群的选择十分重要ღ◈。这时往往存在两种选择偏差情况ღ◈，一种情况是选择的人群过于宽泛ღ◈，比如ღ◈，你的研究药物可能只对程度严重的某种疾病更为有效ღ◈，可是你选择了轻ღ◈、中ღ◈、重各种程度的病人ღ◈，结果导致观察不到期望的临床疗效ღ◈；另一种情况对选择的人群过于限制ღ◈，比如你只选择了某种疾病中某个基因型或者具有某个基线特征的病人ღ◈，虽然得到了你期望的临床疗效ღ◈，但批准的适应症很可能也仅限于这个特征的病人人群ღ◈，在以后的市场推广方面会受到很大的限制ღ◈。

　　在临床试验中可能会遇到的问题ღ◈，即如果主要变量未显示出统计学意义ღ◈，那么是否还需要对次要变量进行分析？现在比较普遍的看法是ღ◈，对临床试验结果的解释不能仅仅集中于主要变量的显著性ღ◈。在主要变量未显示出统计学意义的情况下ღ◈，应该对次要变量进行分析ღ◈，但其分析结果只能被认为是支持性的或探索性的结果ღ◈。对临床试验次要变量的解释凯发k8国际首页登录凯发k8国际首页登录ღ◈，其重要性远远大于P值ღ◈。

　　大家都知道ღ◈，一般地ღ◈，我们在临床试验研究方案中会设计几个次要变量ღ◈，但这些次要变量在整个临床试验中究竟处于什么地位呢？一直以来ღ◈，对这个问题都没有达成共识ღ◈。 这里介绍一下次要变量的三种情况ღ◈：

　　次要变量可以为治疗的效果提供另外的临床特征ღ◈，但是次要变量本身不足以为药物申请或增加适应症提供可以信服的证据ღ◈。此时ღ◈，次要变量主要是为主要目的提供支持性证据ღ◈，可信区间和统计检验只能作为探索性结果ღ◈，不能据此下结论ღ◈。这种情况在临床试验中最为常见ღ◈。

　　如果次要变量是假设检验证实性策略的一部分ღ◈，其显著性结果只有在主要目的达到的情况下才能得出另外的结论ღ◈。更为重要的是ღ◈，一旦主要目的被证实ღ◈，和次要目的相关的次要变量可以成为得出另外结论的依据凯发k8国际首页登录ღ◈。处理这种次要变量的一个有效的方法是逐级检验ღ◈。一旦基于主要目的的无效假设被拒绝ღ◈，对于次要变量就可以按照顺序逐级进行证实性假设检验ღ◈。在这种情况下ღ◈，主要变量和次要变量的不同只是在检验假设中的顺序的不同ღ◈，当然这种顺序的不同反映了在研究中相应的重要性的不同ღ◈。 举个例子hg0088现金ღ◈，某降血脂药临床试验的研究方案ღ◈，主要变量为LDL-C变化百分率ღ◈，次要变量为总胆固醇变化百分率ღ◈、甘油三脂变化百分率ღ◈、HDL-C变化百分率ღ◈。其分析策略是对次要变量进行逐级检验ღ◈，逐级检验顺序如下:

　　1)总胆固醇ღ◈，2) 甘油三酯ღ◈，3) HDL-Cღ◈。如果得不出主要变量显著性结果hg0088现金凯发k8国际首页登录ღ◈，则不能由此对后面的次要变量（总胆固醇ღ◈、甘油三酯和HDL-C）进行相应的推断性检验ღ◈，而仅对这些指标进行描述性分析ღ◈。同样的ღ◈，在次要变量分析中ღ◈，按顺序如果排在前边的次要变量得不出显著性结果ღ◈，则不能对后边的次要变量进行推断性检验ღ◈。我们的结论是ღ◈，根据显著性结果ღ◈，在得出降低LDL-C结论的基础上ღ◈，也可得出降胆固醇ღ◈、甘油三脂或升高HDL-C的结论ღ◈。

　　3．次要变量作为临床有效的标志指标 一些潜在的显示临床有效的重要指标或者反映安全性的重要指标都应该归为次要变量ღ◈。但是ღ◈，如果观察到的疗效比预期的要大ღ◈，但是却无法达到其主要目的ღ◈，此时需要进一步的研究来支持观察到的疗效ღ◈。这种情况较为少见ღ◈，就是某个次要变量对显示临床疗效十分重要ღ◈，而且结果也很显著ღ◈，但此时主要变量却未显示出显著意义ღ◈，此时就比较难以下结论ღ◈，那就需要进一步的研究和分析了hg0088现金ღ◈。凯发娱乐旗舰k8凯发首页ღ◈！凯发K8国际首页ღ◈，凯发一触即发